A brief overview of the current views on the functional role of genetic VNTR polymorphism in humans is given. Data on the involvement of VNTRs in the regulation of gene expression and in the formation of complex phenotypes are presented. According to these data, the effects of VNTRs are determined by the number of repeats, the structure of their monomers and flanking haplotypes, epigenetic mechanisms (in the case of localization in imprinted regions) and can be modified by environmental factors. Some possible mechanisms of the influence of VNTRs on the level of expression are considered.

В статье дается краткий обзор современных представлений о функциональной значимости генетического полиморфизма по VNTR у человека. Приводятся данные о вовлеченности VNTR в регуляцию экспрессии генов и формирование сложных фенотипов, согласно которым эффекты VNTR определяются числом повторов, структурой их мономеров и фланкирующих гаплотипов, эпигенетическими механизмами (в случае локализации в импринтированных регионах) и могут быть модифицированы средовыми факторами. Рассматриваются некоторые возможные механизмы влияния VNTR на уровень экспрессии.

Представлены результаты анализа динамики структуры браков в отношении возраста вступления в брак, национальной принадлежности и местам рождения супругов сельского шорского населения Таштагольского района Кемеровской области за интервал времени, равный длине двух поколений. За исследуемый временной период в целом в шорской популяции по данным показателям зарегистрирована высокая положительная брачная ассортативность с одновременной тенденцией к временному ее снижению. Для шорской популяции показано статистически значимое увеличение среднего брачного возраста к 2000-2005 гг. по сравнению с 1940-1945 гг. и 1970-1975 гг. как для мужчин, так и для женщин. Уровень брачной ассортативности по возрасту составил r = 0.60 в 1940-1945 гг., r = 0.73 в 1970-1975 гг. и r = 0.66 в 2000-2005 гг. Индекс ассортативности по месту рождения снизился с 79.63% в 1970-1975 гг. до 70.64% в 2000-2005 гг. Индекс этнической брачной ассортативности шорцев демонстрирует стабильное снижение за изученный интервал времени (96.92, 89.95 и 80.98% соответственно в 1940-1955 гг., 1970-1975 гг. и 2000-2005 гг.) суммарно для сельского населения Таштагольского района.

Приведены результаты изучения изменчивости пяти полиморфных вариантов, локализованных в генах TNFA (rs1800629), TNFB (LTA) (rs909253), TNFRSF1A (rs36188382) и TNFRSF1B (rs1061622, rs5746026), у представителей четырех этнических групп сибирского региона: русских (пришлое население), тувинцев, бурят и якутов (коренное монголоидное население). В исследованных группах делеция (rs336188382) в гене TNFRSF1A не выявлена; четыре других SNP являлись полиморфными, при этом регистрировались различия между изученными этническим группами по частотам аллелей и генотипов. Между русскими и коренными сибирскими этносами наименьшие различия по частотам аллелей показаны для двух полиморфных вариантов - rs1800629 гена TNFA и rs1061622 гена TNFRSF1B (между русскими и тувинцами также по rs909253 гена TNFB), наибольшие - по rs5746026 гена TNFRSF1B. Между монголоидными популяциями максимальные различия зарегистрированы по частотам аллей rs1061622 в гене TNFRSF1B. В целом, по изученным полиморфным вариантам генов TNF и их рецепторов наибольший процент изменчивости приходится на внутрипопуляционный (внутриэтнический) уровень. Популяционно специфический Fst-индекс позволяет заключить, что этнические группы, относящиеся к разным расам, различаются между собой по уровню изменчивости rs909253 гена TNFB и rs5746026 гена TNFRSF1B. Специфика в распределении частот аллелей и генотипов исследованных генов у представителей разных этнотерриториальных групп населения предполагает наличие особенностей в структуре подверженности и распространенности в них различных мультифакториальных заболеваний, для которых гены факторов некроза опухоли и их рецепторов рассматриваются как кандидатные.

В статье, посвященной вопросам генетического образования студентов-медиков и врачей, представлены комментарии эпистемологического и дидактического характера к таким разделам медицинской генетики, как патогенетика, геном человека, принципы клинической генетики Давиденкова-Маккьюсика, классификация наследственной патологии, трансляционная геномика. Подчеркивается важность в преподавании медицинской генетики акцентуации на фундаментальных положениях классической генетики и генетики человека, динамично и осторожно вбирающих в себя информацию, вносимую «омными» технологиями.

Изучена ассоциация полиморфных маркеров IL12B (A1188C); IL12B (G3563753T); IL12RB (C2087T); IL12RB1 (G531A); IFNG(T-1488C); IFNGR2 (G-1704/del) c заболеваниями печени различной этиологии: хронический вирусный гепатит С (ХВГС), хронический вирусный гепатит В (ХВГВ) и алкогольная болезнь печени (АБП). Выявлены различия в частотах аллелей и генотипов у больных ХВГС по сравнению с контрольной группой для генов IL12B (A1188C) и IFNGR2(G-1704/-). Больные ХВГС характеризовались более низкой частотой генотипа АС (19,45%) по сравнению с контрольной группой (33,33%; р=0,01; OR=0,48; 95% CI: 0,27-0,88). Также в этой группе больных наблюдалось повышение частоты генотипа АА (76,21%) по сравнению с контролем (64,58%; р=0,05; OR=1,76; 95% CI: 0,99-3,12). У больных ХВГС выявлена более высокая частота генотипа GG (75,67%) и более низкая частота аллеля, несущего делецию - «-»(12,77) полиморфного варианта гена IFNGR2 (G-1704/-) по сравнению с контрольной группой (GG - 62,50%; р=0,02; OR=1,98; 95% CI: 1,08-3,37 и «-» - 19,27%; р=0,05; 0R=0,61; 95% CI: 0,37-1,00 соответственно). В группе больных с АБП выявлена повышенная частота носителей генотипа ТТ (8,9%) полиморфного варианта гена IL12B(G3563753T) генотипа СТ (59,5%) гена рецептора к IL12 - IL12RB1 (C2087T) по сравнению с контрольной группой (ТТ - 2,1%; р=0,05; 0R=4,64; 95% CI: 0,88-32,64 и СТ - 43,7%; р=0,04; 95% 0R=1,89; CI: 1,01-3,55 соответственно). Выявлены различия между группами больных ХВГС (12,7%) и ХВГВ (23,4%) в частотах аллеля, несущего делецию «-» гена IFNGR2 (G-1704/-) (р=0,01; 0R=2,11; 95% CI: 1,15-3,85).

Исследованы молекулярно-генетические факторы наследственной тромбофилии при гестозе различной степени тяжести у 140 русских женщин. Контрольную группу составили 150 недавно родивших русских женщин с физиологически протекавшей беременностью. Установлено, что наличие у женщин таких маркеров наследственной тромбофилии, как аллельные варианты С677Т и A1298C гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), маркер G20210A гена протромбина (FII), полиморфизм G1691A гена пятого фактора свертывающей системы крови (FV), мутация –675 4G/5G гена ингибитора активатора плазминогена (PA1-1) значительно увеличивает риск развития гестоза различной степени тяжести. Молекулярно-генетический анализ факторов наследственной тромбофилии может быть учтен при выборе эффективной профилактики гестоза.

Изучена взаимосвязь полиморфизма -308G/A гена фактора некроза опухолей α (TNF) и полиморфизма -251А/Т гена интерлейкина-8 (IL8) с клиническими особенностями течения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у сибирских татар и русских. Проведен анализ ассоциаций данных генетических маркеров с количественными признаками, патогенетически значимыми в формировании ХОБЛ (биохимическими и иммунологическими показателями сыворотки крови и мокроты). При анализе ассоциаций полиморфных вариантов генов TNF и IL8 с биохимическими и иммунологическими показателями сыворотки крови и мокроты установлено наличие межэтнических особенностей в регуляции уровня провоспалительных и защитных механизмов, играющих роль в формировании хронического воспаления при ХОБЛ.

Исследована ассоциация полиморфизма -308G/A гена фактора некроза опухолей α (TNF) и полиморфизма -251А/Т гена IL8 с развитием хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) в двух популяциях г. Томска (сибирские татары и русские). Получены данные о межэтнических различиях в структуре предрасположенности к ХОБЛ. У сибирских татар в развитии заболевания играет роль аллельный вариант -308G/A гена TNF. У русских не показано ассоциации изученных генетических маркеров с ХОБЛ.

Целью данного исследования явился поиск эпимутаций импринтированных локусов KCNQ1OT1, CDKN1C, IGF2/H19, PLAGL1, SNRPN и MEG3 при ранней внутриутробной гибели эмбрионов человека. Анализ статуса метилирования показал наличие эпимутаций в генах KCNQ1OT1 и PLAGL1: 8 из 84 (9,5 %) и 9 из 87 (10,3 %) эмбрионов, соответственно, показали потерю импринтинга на материнских хромосомах, которая была обнаружена либо в экстраэмбриональной мезодерме, либо в цитотрофобласте хориона, что свидетельствует о соматическом происхождении эпимутаций на постимплантационных этапах развития. Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют в пользу гипотезы о проявлении эпигенетической изменчивости в потомстве супружеских пар с проблемами в репродукции.

Проведено комплексное исследование хромосомных нарушений у персонала радиохимического производства с инкорпорированным 239Pu с применением технологии анализа рутинно и дифференциально окрашенных метафазных хромосом, а также методов интерфазного FISH-исследования анеугенных и кластогенных повреждений с использованием центромероспецифичных ДНК-зондов на цитокинез-блокированных двухъядерных клетках. Полученные данные впервые свидетельствуют как о кластогенном, так и об анеугенном влиянии инкорпорированного 239Pu в диапазоне активности от 0.37 до 6.95 кБк на хромосомный аппарат соматических клеток человека. Анализ соотношений частот хромосомных аберраций с нарушениями цитома позволил установить значимую связь между рядом показателей метафазного и интерфазного исследований. Результаты проведенного исследования поддерживают гипотезу о том, что в процессы анеугенеза вовлекаются преимущественно аберрантные хромосомы. Показано, что определение хромосомных повреждений в двухъядерных клетках позволяет расширить спектр выявляемых хромосомных нарушений, а также детализировать характер мутагенного влияния исследуемого фактора с учетом механизмов генерации анеуплоидии. Хорошая согласованность результатов метафазного и интерфазного анализа свидетельствует о высокой информативности FISH-исследования цитокинез-блокированных двухъядерных клеток, который может использоваться как самостоятельный тест для определения кластогенных и анеугенных эффектов факторов внешней среды.

Проведено изучение молекулярно-цитогенетических характеристик тканей желудка у 10 пациентов с клинической картиной хронического эрозивного гастрита, нарушения хромосомного материала были выявлены в 8 образцах. Наиболее общими аномалиями были амплификации в участках 3p12-23 (37,5 %) с минимальными перекрывающимися регионами 3p14 и 3p22, а также 3q13.1-27 (37,5%) с общими регионами 3q25-26.2 и 3q26.1. Далее следовали амплификации в участках 2p12-23 (25 %) с минимальным регионом 2p16; 2q14.1-32 (25 %) с минимальным общим регионом 2q31; 4q24-25 (25 %), для которой был характерен наименьший перекрывающийся регион 4q25, а также амплификации в участках 6q21 (25 %) и 6q22-24 (25 %). Кроме того, наряду с сегментными анеуплоидиями в одном из обследованных случаев (№ 7) была выявлена трисомия по хромосоме 19. Факт наличия высокого уровня несбалансированных хромосомных аберраций заслуживает пристального внимания в качестве фактора, сопутствующего развитию диспластических изменений.

Хромосомные нарушения характеризуют практически все злокачественные новообразования, включая и рак молочной железы. У 23 женщин были исследованы спектр и частота хромосомных аберраций в тканях молочной железы с проявлениями фиброзно-кистозной болезни (n=4) и злокачественными новообразованиями (n=23) с использованием метода сравнительной геномной гибридизации высокого разрешения. В обеих группах выявлены множественные хромосомные аномалии, в том числе специфичные для рака молочной железы. Показано наличие общих хромосомных аномалий в тканях одних и тех же пациенток с доброкачественными пролиферативными процессами и злокачественными новообразованиями, которые могут служить цитогенетическими маркерами в оценке риска малигнизации. Полученные результаты указывают на возможность использования молекулярно-цитогенетического анализа в диагностике хромосомных нарушений при доброкачественных изменениях для оценки риска развития рака молочной железы.

Проведено исследование полиморфных вариантов генов, ответственных за функционирование факторов эндотелиальной системы: эндотелиальной синтазы оксида азота, ангиотензинконвертирующего фермента и метилентетрагидрофолатредуктазы. Выявлены достоверные отличия аллелей и генотипов по локусу - C691T гена eNOS и I/D-полиморфизму гена ACE в изученных группах. С-аллель полиморфного варианта - С691Т гена eNOS и D-аллель гена ACE можно рассматривать в качестве компоненты наследственной предрасположенности к развитию гестоза в якутской популяции.